(212) 613 42 81    |   info@pkuaile.com
Ana Sayfa | Fotoğraf Galerileri | Site içi Arama | Öneri ve İstekleriniz | Ziyaretçi Defteri | İletişim
 
 
PKU'nun Tarihçesi

Aşağıdaki yazı, “National PKU News” adlı internet sitesinde ve “The P.K.U Quarterly” adlı üç aylık bültenin Ağustos 1995 sayısında yayınlanan “Fenilketonüri Hastalığının Dr. Asbjörn Fölling Tarafından Bulunuşu: Norveç 1934” başlıklı makalenin tercümesidir:

FENILKETONÜRİ (PKU) HASTALIĞININ DR. ASBJÖRN FÖLLING TARAFINDAN BULUNUŞU: NORVEÇ, 1934

Aşağıdaki anlatım, PKU hastalığını bulan kişinin oğlu Dr. Ivar Fölling’in yapmış olduğu bir konuşmaya dayanmaktadır. Bu konuşma, 24-27 Mayıs 1994 tarihlerinde Danimarka’nın Elsinore kentinde, Dr. Asbjörn Fölling’in Norveç’te 1934 yılında PKU’yu keşfetmesinin 60’ıncı yıldönümünü kutlamak için düzenlenen bir toplantıda yapılmıştır. Ben de bu toplantıya katılan şanslı kişilerden biriydim. Bu sunuşu sizin de toplantıya katılanlar kadar büyüleyici bulacağınızı düşünüyorum. Bu tebliğ, PKU’nun erken teşhis ve tedavisine imkan sağlayan buluşu gerçekleştiren kişinin duygularını anlamanızı sağlayacaktır. Tebliğ, diğerleri ile birlikte Acta Pediatrica adlı derginin özel ilavesinde yayınlanmış olup aldığım özel izinle okuyuculara aktarma imkanı buldum. Özellikle teknik konuları anlaşılır hale getirmek üzere küçük bazı değişiklikler ve kısaltmalar yaptım. Virginia Schuett, National PKU News.

Tıp tarihinde küçük bir bölüm oluşturan bu hikaye, PKU hastalarına getirdiği yarar yanında genel anlamda önem taşıyan Fenilketonüri hastalığının bulunuşu ile ilgilidir. Hikayeyi anlatmamın nedeni, kaşifin babam olması ve Norveç’te hastalığın, halkın alçakgönüllülüğünü yansıtacak biçimde, Fölling Hastalığı olarak bilinmesidir.

BULUŞ

Yıl 1934’tür. Ileri derecede zihinsel özürlü iki çocuğu olan bir anne tavsiyelerini sormak üzere babama gelir. Bu durumlarda yaygın olarak görüldüğü üzere, kadın yardım için bir çok doktora başvurmuş fakat hiçbiri yardımcı olamamıştır. Kadın ısrarcıdır ve mantıklı bir açıklama duymadan durumun savuşturulmasına razı değildir. Çocukların üzerine sinmiş ve devamlı duran özel kokuyu fark etmiştir. Tavsiye almak üzere neden babamı seçmiştir ? Bu gün doktorlar kimya ve biyokimya üzerine daha fazla bilgi sahibi durumdalar, ama o zamanlar bu durum doktorlar arasında fazla yaygın değildi. Babam önce kimya tahsil etmiş, sonra tıp okumuştu. Norveç’te Üniversite hastanesinde beslenme üzerine profesördü. Hastanede klinik kimyası alanında laboratuar yoktu, bu nedenle tavan arasında bir mekanda çalışıyordu. O tarihlerde biyokimyanın tıp alanındaki potansiyel önemi konusundaki bilgilenme de hızla artıyordu. Bir çok doktor, aşağı yukarı her problemin becerikli biyokimyacılar tarafından çözülebileceğine iyimserlikle inanıyordu.

Bu kadına babama başvurması söylenmişti. Babamın ise kadına yardımcı olabileceği konusunda fazla bir umudu yoktu. Fakat kadını geri çevirmedi ve çocukları muayene etmeyi kabul etti. Klinik muayenede çocuklarda, zihinsel gerilik dışında önemli bir bulguya ulaşmadı. Zihinsel özürlülüklerinde şüphe yoktu. 6,5 yaşındaki kız birkaç söz söyleyebiliyor, müzik seviyordu. Spastik hareketleri, ürkek, kaprisli ve rasgele tavırları vardı. Bazen çok iştahlı, bazen ise tamamen iştahsızdı. 4 yaşına yakın olan erkek çocuk konuşamıyor, yürüyemiyor ve kendi kendine yiyip içemiyordu. Bakışlarını belli bir şey üzerinde tutamıyordu ve dışarı çıkma alışkanlıkları bir bebeğinki gibiydi.

Idrar muayenesinde protein ve glukoz görünmüyordu. Idrara bir miktar, şeker hastalarının idrarında keton araştırmak için kullanılan ferro klorid ilave etti. Bu babamın normal muayenelerinde kullandığı bir yöntemdi. Ferro klorid ilavesinde idrar normal olarak kahverengimsi ve keton bulunduğu takdirde mor ya da şarap rengine dönüşmesi gerekirken bu defa koyu yeşil bir duruma gelmişti. Bu sonucu daha önce hiç görmemiş, tıp literatüründe de böyle bir olaya rastlamamıştı. Bu ilk ve önemli gözlem şu soruyu akla getiriyordu: Deney tekrar edildiğinde aynı sonuç alınacak mıydı ? Anneye bütün ilaçların kesilmesini söyledi ve yeni idrar örnekleri getirmesini istedi. Deneyi tekrarladığında aynı sonucu aldı. Zihinsel özürlü bu iki çocuk normal kişilerin idrarında bulunmayan bir madde salgılıyordu. Fakat hangi madde ? Ilk iş, bu maddeyi ayrıştırıp saf hale getirmekti.Olay, kromoterapi, izotop teknikleri, enzimatik metodlar ve immünokimyanın bulunmasından önceki dönemdeydi. Klasik organik kimyanın metodlarını kullanmak zorundaydı. Birkaç ayrıştırma süreci denedi. Böylelikle maddeyi yeşil renk reaksiyonu ile tanımlayabilecekti. Daha sonra maddeyi saf elde etmek için belli bir erime noktasına sahip temiz kristaller sağlamayı hedefleyen süreçler uyguladı.

Daha sonra bulduğu maddenin özelliklerini belirlemek için kimyasal analizler yaptı. Çok duyarlı ve kesin yöntemler kullanarak yaptığı tahliller sonucunda bu maddenin dokuz karbon, sekiz hidrojen ve üç oksijen atomundan oluştuğunu belirledi. Bulunan madde bir asit türeviydi. Az bir oksidasyon sonucunda benzeldehid kokusu veriyordu. Fazla oksidasyonda ise kalsyum ve benzoik asitin bir çökeltisi olan okzalik asit üretiyordu. Daha sonraki aşamalar damıtma ile belirlenecekti. Damıtma sırasında karakteristik benzoik asit kristallerinin damıtma aracının cam duvarlarında yavaş yavaş oluşmasından duyduğu başarı zevk ve heyecanını bana anlattığını çok iyi hatırlıyorum.

Yapılan bütün gözlemler Fenilpirüvik asite işaret ediyordu. Babam daha sonra fenilpirüvik asit ile yukarıda sözünü ettiğimiz kristalleri senteze tabi tutarak onların erime derecelerini karşılaştırdı. Birbirlerinin aynıydı. Gerçi, iki ayrı unsurun erime dereceleri aynı olabilirdi, fakat ikisini karıştırdığınız zaman erime derecesinin düşmesi gerekiyordu. Burada ise karıştırma, erime derecesini değiştirmemişti ve bu da iki maddenin aynı şeyler olduğunu kanıtlıyordu. Böylelikle babam şu sonuca ulaştı: Zihinsel özürlü bu iki kardeş idrarları ile birlikte fenilpirüvik asit salgılıyordu. Bu normal insanlarda yoktu. Bu babamın esas buluşuydu ve birkaç aylık yoğun çalışma ve çocuklardan alınan büyük miktarlardaki idrar örneklerinin laboratuarına taşınması sonucunda ulaşılmıştı.

Bu sonuç, kuşkusuz insanı anılan asit ile zeka geriliği arasında bir bağlantı olup olmadığını düşünmeğe sevk ediyordu. Babamın hastanedeki arkadaşları bulunan bu maddeyi “aptal asit” olarak adlandırdı. Zeka geriliği olan diğer hastalar bu asidi salgılıyor muydu ? Farklı kurumlardan 430 hastadan topladığı örnekler üzerindeki çalışmada yeşil rengi 8 hastada buldu. Hastaların çoğu, ekzama hastalığına eğilim, geniş omuz, kambur vücut ve spastik yürüyüş gibi belirtilerle farklı karakteristikler sergiliyordu. Tamamında zeka geriliği vardı.
Daha sonra da, buluşu ve 10 hastası hakkında Hoppe Seylers Zeitschrift fur Physiologische Chemie isimli dergiye 1934 yılında Almanca olarak yazı yazdı. Yazısının başlığı “Metabolizma hastalığı olarak idrarda fenilpirüvik asit salgısı ve bunun zeka geriliği ile ilgisi üzerine” idi ve hastalığa “oligophrenia phenylpyruvica” adını koymuştu. Kuşkusuz babamın bilime esas katkısı bu idi.

DAHA SONRAKI AÇİKLAMALAR

Babam, çevrenin de işbirliği ve desteği ile bu alanda çalışmağa devam etti ama sonraki yayınları ilk yayınları kadar yankı bulmadı. Onun şimdi sorduğu soru şuydu: Bu hastalık kalıtsal mıdır, öyleyse kalıtsallık süreci nasıldır ? Sorun gayet açıktı: Kalıtsal bir özellik yüksek olasılık olarak görülüyordu. Çünkü 10 hasta arasında üç çift birbirleriyle kardeşti. Daha da ötesi, üç ailede anne-baba birbirleriyle yakın akrabaydı. Bunlar arasından iki ailenin yaptıkları ikinci evliliklerden olan beş ve yedi çocuğunun tamamı sağlıklıydı. Babam, çocukları hasta olan 22 aile üzerinde yaptığı yeni bir araştırmada 18 hasta 86 da sağlıklı kardeş belirledi. Bunların anne-babaları normaldi. Bu sonuçlar kalıtsal bir özelliği iyi bir şekilde yansıtıyordu.

Fakat hastalar niçin fenilpirüvik asit denen bu maddeyi üretiyordu ? Ilk yayınında, kimyasal benzerliklere dayanarak şu hipotezi ortaya koydu: Bu hastalar fenilalanini normal olarak metabolize edemiyordu. Eğer böyle ise, kanda bu amino asitten yüksek oranda birikmesi beklenirdi. O tarihlerde kandaki fenilalanini ölçmek için herhangi bir metod mevcut değildi. Bunu kendisinin bulması gerekiyordu. Bakteriyolog olan bir arkadaşından, fenilalanini fenilpirüvik asite çevirebilecek, hastanınkine benzer bir bakterinin araştırılmasını istedi. Proteus vulgaris amaca uygun bulundu ve bunun renk reaksiyonunu birlikte ölçtüler. Bildiğim kadarıyla bu, bakterinin bir araç olarak biyokimyasal ölçümde ilk kullanımıydı.

Fakat neden Proteus vulgaris’i seçmişlerdi? Bakteriyoloji literatürünü araştırdıklarında, benzer, fakat Proteus’un yaptığı biokimyasal dönüştürmeden çok az farklı bir tanıma ulaştılar. Denemeler başarılıydı. Makaleyi yeniden okuduklarında cümleye olumsuzluk veren“..değil” sözcüğünü atladıklarını fark ettiler. Proteus’un bu dönüştürme işini yapması mümkün değildi.
Bu yanlış okuma semereli bir buluşa ulaştıracaktı. Fenilpirüvik asitin ölçümünü yapmağa çalışırken gerçekte fenilalaninin ölçümünü yapmışlardı.

Artık kandaki fenilalanin miktarlarını ölçebiliyorlardı ve bu hastaların kanlarındaki oran çok yüksekti. Insan ve hayvanlarda yapılan deneyler göstermişti ki; muhtemelen yüksek fenilalanin oranları fenilpirüvik asitin kaynağını oluşturuyordu. Fenilalaninin metbolize edilemediği hipotezi böylelikle güçlenmiş oluyordu. Idrarda aynı zamanda yüksek miktarlarda fenillaktik asit de buldular.

Deneysel olarak karşılaştığı son soru de şuydu: Bu kalıtsal durumun taşıyıcılarını tespit mümkün müydü, ve genetik anlamda tavsiyeler yapılabilir miydi? Durumun sebep-sonuç ilişkisine dayanan izahı şöyleydi: Iki bozuk geni olan kişiler, normal iki gene sahip kişilerin aksine, fenilalanini normal şekilde matabolize edemiyorlardı. Bir normal gene sahip olan kişiler ise belki arada bir yerde bulunuyor, çok yüksek oranlarda fenilalanin aldıkları takdirde
fenilpirüvik asit salgılıyorlardı. Kendisi fenilalanin bulup bir doz kullandığında idrarı ferikloridle yeşile dönüştü. Hastalığın taşıyıcısı mıydı? Asistanı ve diğer bazı görevliler de birer doz aldıklarında aynı sonuca ulaştılar. Her birinin taşıyıcı olması mümkün değildi. Araştırmada ne hata yapılmıştı ? Fenilalaninin amino asidin “L” ve “D” formlarının bir karışımı olduğunu keşfettiler.Hiçbirimiz “D” formunu hidrokside edemediğimiz için bu form kanda birikip fenilpirüvik aside dönüşüyordu. Birkaç yıl sonra saf “L” formu elde ettiklerinde hastalığı taşıyanların taşımayanlardan daha fazla fenilalanin düzeyine sahip olduklarını gösterebildiler. Bunun sonuncuda da konunun genetik olarak ele alınabileceği kanısına ulaştılar. Bu arada, diğer araştırmacılar da aynı sonucu buldular.

PERSPEKTIF

Fenilketonürinin keşfi ve aydınlatılması önemli bir tıbbi aşama olmuştur. Çünkü bu keşif sayesinde hastalar engelli olmaktan kurtulmuştur. Bana göre bu hikayenin bir başka yönü vardır ki daha önemlidir ve büyük bir adım teşkil eder.

Bu nedenle ben çalışmaların öncesine gidip bu keşfi daha önce yapılmış çalışmalarla karşılaştıracağım. Ingiliz bilim adamı Archibald Garrod 1909 yılında “doğuştan metabolizma bozuklukları” terimini ortaya attı ve bu bağlamda dört ayrı durum tespit etti: alkaptonüri, pentosurya, sistinüri ve albinizm. Ben onun 1902 tarihli alkaptonüri adlı makalesini kütüphanenin tavan arasında buldum. Gerçekten büyük bir eser olup yazarın biyoloji bilgisi ve konuya hakimiyet yönünden ne kadar güçlü olduğunu gösteriyor. Adı geçen bilim adamı, homojen asit salgılaması şeklindeki bu nadir rastlanan biyokimyasal anormalliği genetik, soy takip eden, geniş ölçüde zararsız fakat enerji israfına yol açması nedeniyle normale nazaran bir bozukluk olarak belirledi. Bu tür biyokimyasal birimlerin şişmanlık ve saç rengi gibi bazı karekteristikleri etkilediğini öngördü. Yazar aynı zamanda Mendelyan genetik serilerin ve bu küçük biyokimyasal adımların bilimin gelişmesinde ve biyolojinin ufkunun açılmasında önemli olduğunu gösterdi. Düşüncedeki bu gelişmeler 1902 yılında oldu. Yukarıda belirtilen dört metabolizma bozukluğunun hiçbiri beyni etkilemiyordu. PKU açıkça beyni etkilediği ilk kez görülen bir doğuştan metabolizma bozukluğu idi. Bu, tıpta tamamen yeni bir konseptti ve bana göre büyük bir adım teşkil ediyordu. Bugün 200’den fazla benzer durum bilinmekte ve akıl hastalıklarının biyokimya teknikleriyle araştırılması normal bir yöntem olarak algılanmaktadır.

PKU yıllarca bu alanda bir model olarak kabul edildi. Soyaçekim serisi deneyseldir. Tarama süreci tedavide etkilidir ve hastalığın bilimsel tedavisinin bulunması hastaların ciddi engelli kalma şeklindeki kaderini sağlıklı birey olma şekline dönüştürür. Özürlülüğün artması şeklinde bir tehdit oluşturan hamile hasta problemi teoride çözümlenmiştir. PKU’da gen teknolojisi bu alanda yararlı bir ders niteliğindedir: fare salgısını saflaştırma; yükselen zararlılar; salgıları onların habercisi RNA ile birlikte sıvılaştırma: haberci RNA’yı DNA yapmada kullanma: fare ve insanlar arasındaki benzerliği kabul etme ve DNA araştırmasını insan genini onun intron ve ekzonlarıyla birlikte bulacak şekilde kullanma; çeşitli mutasyonları izleme. Bildiğim kadarıyla bugün salgı aktivitelerine göre 0 ile normallik arasında değişen 100’den fazla çeşit mutasyon bulunmuştur. Gen teknolojisi,
ayrıntılı aile ve anne-baba araştırmalarının yapılabilmesine imkan sağlamıştır.Eğer PKU da başarılı bir somatik gen tedavisine konu olursa bunu mümkün ve uygun karşılarım. Göreceğiz.

ONUR

Şimdi bu olaya bağlı bazı durumlardan biraz daha bahsetmek istiyorum. 1934 yılında PKU’nun keşfedilmesinden sonra ancak küçük bir uzman grubu konu ile ilgilendi. Olayın öneminin genel anlamda kavranılması çok sonra oldu. 1962 de babam zeka geriliği üzerinde Vaşington’da düzenlenen bir konferansa davet edildi. Emekli olmuştu ve konferanslara genç insanların gittiğini düşünerek biraz çekimser kaldı. Ikna edici bir ifade ile gerekçeli olarak kaleme alınmış ikinci mektubu aldığında gitmeğe karar verdi. Ondan sonra bu keşif büyük bir olay olarak algılandı. Başkan John F. Kennedy Ikinci Dünya Savaşında ölen pilot kardeşi anısına, özellikle zeka geriliği olan bir kız kardeşi bulunması nedeniyle, bilim adamları için zeka geriliği alanında bir ödül sistemi kurdu. Babam, diğer üç kişi ile birlikte ödül kazanan ilk bilim adamıydı. Kendisine ödülü bizzat Başkan verdi.

Babam evde bilimsel çalışmalarından nadiren bahsederdi. Anlattığım hikaye onun ağzından anlatılmış bir hikaye değildir. Ben onun kitap ve raporlarını okuyup gözden geçirdikten sonra bir yazı hazırladım. Umarım peşin yargılı bir hikaye değildir.

BİLGİ ALÇAKGÖNÜLLÜ YAPAR

Son olarak, babamın bazı kişisel yönleri hakkında birkaç söz söylemek isterim. Kibar, alçakgönüllü ve sevilen bir insandı. Kişisel sorunları ile ilgili olarak insanlar ona fikir sorardı. Kişisel haklara saygı yönünden, istenmeden kesinlikle tavsiyede bulunmazdı. Tavsiyesi istendiği zaman değerli şeyler söylemeğe çaba gösterirdi. Doğal dengenin önemini devamlı göz önünde tutar, insanın kazanımından daha fazlasını tüketmemesi gerektiğine inanırdı. Örneğin, bu gün hepimiz kirlenme ile ve kaynakların kötüye kullanımıyla ilgileniriz. Babam konuyu 1930’larda dile getirmişti. Bu konu üzerine yazdığı bir denemeden pasajlar sunacağım: “Yirmi-otuz bin yıl önce insanoğlu alt tropikal bölgelerde yaşadı. Yaşamını meyve ve kökler üzerine kurdu, kuşların yuvalarından yumurta çaldı. Kuşlar vahşi insanı henüz keşfetmemişti ve yuvalarını iyi bir şekilde gizlemiyordu. Koylardaki istakozları topladı, bazen sopa ve taşlarla geyikleri öldürdü. Insanoğlunun varlığının maliyeti neydi ? Günde 3000 kalori tükettiği halde hiçbir şey! Insanoğlundan önce meyveler, topraktan su, potasyum, fosfor ve nitrojen alarak gene yetişiyor, karbon dioksiti dışarıya veriyordu. Her yaşam devresi kaynaklar tarafından dönem sonunda verilmiş bir kredi gibidir. Insanoğlu geldi, herhangi bir değişiklik olmadı. Idrarını ve atıklarını toprağa verdi, öldüğünde her şey geri döndü. Atmosfere ve toprağa ait olanları onlara geri verdi. Doğanın dengesi sıfırdı. Insanoğlunun ona bir borcu yoktu.”

O, insanoğlunun tarımsal ve teknolojik gelişmesinin tanımı üzerine çalışmaya devam etti. Gelişmenin karşısında değildi. Yorgunluk ve acıyı giderdiği, kültürel gelişmeyi desteklediği ölçüde teknolojik gelişmeyi yararlı buluyordu. Ama, doğal denge ileri derecede bozulduğu, petrol tüketiminde olduğu gibi, kaynaklar dönüşü olmayacak şekilde israf edildiği takdirde olumsuzlukları görülüyordu. Insanların milyonlarca yıl yaşayacağı bu dünyada bozulma 10 yıl, 100 yıl, 1000 yıl da sürse bu süre bir ayrıntıdan ibaretti. Biyolojik varlıkların 1000 adedi bir yılda yok oluyorsa, yerine yenilerinin oluşmasını sağlayan doğal gelişim milyonlarca yıl aldığına göre bu durum ciddi şekilde ve derinlemesine önem verilmesi gereken bir durumdu.
Inancım odur ki, babamın doğal dengenin önemi konusundaki fikirleri onun sadece tıp ve kimya alanına vakıf olmasından değil, aynı zamanda çocukluğunun çiftlikte geçmiş olmasından kaynaklanmıştır.

Son olarak bir özdeyişten söz edeceğim. Bir söz vardır:”Bilgi güçlü yapar” . Babam bu değişe karşı idi. O, “bilgi alçakgönüllü yapar” deyişinin doğru olduğunu savunuyordu. Tanrı’nın ellerinde bizler birer aracız derdi ve araç olarak bir işe yaramış olmaktan mutlu idi. Babamı hem özel hem mesleki yaşamında tanımlayacak tek bir terim seçmem gerekirse o da “özümseme” dir. Moda görüşleri anlamak ve savunmak zor değildir. Bu tür düşünceleri savunmada zeki ve becerikli olmuşuzdur. Yeni fikirler yaratmak, zamanından önce olacakları tahmin etmek, işte bu “özümseme” dir. Dışa vurandan daha fazlasını görmek, olayları geniş perspektif içinde algılamak, işte bu “özümseme”dir.

 
PKU Derneği İstanbul
İşbu Sitenin tüm hakları saklıdır. Site içerisindeki resimler, yazılar başka sitelere, ticari yayınlara aktarılamaz, kopyalanamaz, basılıp çoğaltılamaz. © 2009